Po roce 1870 se začal zhoršovat jeho zdravotní stav. Náhle trpěl úpornými kožními vyrážkami a řadou dalších obtíží. Podle dobových dokumentů Smetanu trápilo „zapálení močového měchýře“, často u něho docházelo ke „krčním katarům“, měl závratě a zvracel. Mikroskopické vyšetření prokázalo, že zánět těžce postihl také ušní kůstky, což vedlo k postupné ztrátě sluchu. Nakonec se dostavily i psychické potíže. Trpěl také velmi bolestivým a hnisavým zánětem kůže, dlouho pokládaným za příznaky jinak nebolestivých syfilitických vředů. Poslední léta svého života strávil Smetana u své dcery Žofie a jejího manžela v myslivně v Jabkenicích u Mladé Boleslavi (žil zde od roku 1875). V roce 1881 bylo předčasně otevřeno Národní divadlo, kde byla na počest korunního prince Rudolfa provedena Smetanova opera Libuše. Smetana nebyl záměrně pozván, ale přesto se do budovy dostal a s princem Rudolfem se setkal. Tehdy se Rudolfovi svěřil, že je již šest let zcela hluchý. O rok později, roku 1882, se Smetana zcela zhroutil. Od té chvíle již jen nesmyslně blábolil, někdy stával celé hodiny u okna a mával neexistujícím davům, trpěl sluchovými a optickými halucinacemi, nepoznával své blízké a přátele. 22. 4. 1884 byl převezen do pražského Ústavu pro choromyslné v Praze-Kateřinkách. Chorobopis zaznamenává: ...nemůže vzpřímeně stát...V noci se probouzí, křičí a nesrozumitelně mluví. Polyká s obtížemi, polkne jen tekutinu....Zřejmě je pronásledován nepříjemnými představami....Bedřich Smetana umírá 12. 5. 1884. Těžké poslední chvíle skladatelova života popsal Antonín Sova v básni Smetanovo kvartetto „Z mého života“.
Až do konce 20. století převládal názor, že důvodem těchto komplikací byl syfilis. Teorii o onemocnění syfilidou zmiňuje např. i rakouský patolog prof. MUDr. Hans Bankl ve své knize Život a smrt slavných (v Praze vydáno roku 2004), kde cituje ze Smetanovy pitevní zprávy a dodává: Tento nález popisuje pouhým okem rozpoznatelné změny na mozku při progresivní paralýze. Doktor Jiří Ramba, který zkoumal lebku Bedřicha Smetany počátkem 21. století, však dospěl k názoru, že příčinou byla osteomyelitida.Nechal zhotovit rentgenové snímky a lebku přeměřil. Zjistil, že Smetana měl výrazně menší pravou část obličeje, kterou se v pozdějším věku snažil zakrýt mohutným plnovousem. Na obličejových kostech měla Smetanova lebka jednoznačné známky dlouhodobého infekčního zánětu – osteomyelitidy. Podle Ramby patrně Smetana jako jedenáctiletý v době, kdy pobýval v Jindřichově Hradci, utrpěl těžké zranění a přechodně ztratil sluch. Došlo k tomu nejspíš při explozi skleněné láhve naplněné střelným prachem, kterou chlapci zakopali na poli. Výbuch vmetl Smetanovi do obličeje střepy, čerstvě pohnojenou půdu a navíc mu ránu vymyli nečistou vodou z nedalekého rybníka Vajgaru. Vznikl zánět, který Smetana i při tehdejší neznalosti antibiotik a dalších léků přežil. Zánět později přešel do chronického stádia a zachvátil mozkové pleny, čímž Ramba vysvětluje nejrůznější obtíže, které musel skladatel po celý život snášet.
Ani obtíže a hluchota ho ale nezlomily a zkomponoval opery Tajemství, Hubičku a Čertovu stěnu, oba smyčcové kvartety, klavírní cykly Sny a České tance, řadu sborových děl, dokončil cyklus Má vlast a začal nový cyklus symfonických tanců Pražský karneval.